Découverte du gène FMR1 et de la protéine FMRP

Depuis la découverte du gène X fragile (FMR1), communément appelé Fraxa en 1991, par l’équipe de scientifiques menée par Stephen T. Warren et la découverte subséquente de la protéine manquante (FMRP), en 1997, par la même équipe, la recherche sur l’X fragile a fait des avancées spectaculaires voire, historiques.

En 20 ans à peine, la recherche est passée de la découverte d’un gène, le FMR1 ou ‘Fragile X Mental Retardation 1’ à la dernière et décisive phase de tests cliniques chez l’homme avec la première molécule à visée curative spécifiquement développée pour le traitement du syndrome du X fragile : l’antagoniste mGlu du récepteur 5.

1991, 1997 et 2002 constituent donc trois moments forts dans l’odyssée du X fragile.

Théorie des mGluR du syndrome du X fragile

En 2002, Mark Bear (MIT) publie sa ‘Théorie des mGluR du syndrome du X fragile’ qui allait révolutionner la compréhension des mécanismes défaillants inhérents au syndrome. Elle propose alors, en somme, l’hypothèse selon laquelle l’excès d’activité glutaminergique cause une mauvaise connection entre les neurones, mauvaise connection, à son tour, responsable des nombreuses caractéristiques propres à ce trait génétique :

– déficience intellectuelle

– caractéristiques autistiques

– désordres sensoriels

– graves troubles de l’humeur et du comportement, etc.

Pour  schématiser cette théorie en apparence simple (mais d’une infinie complexité), la mutation du gène FMR1 (sur le chromosome X) cause la non-expression de la protéine FMRP. C’est l’absence de cette ‘protéine-mère’ qui cause, en retour, une suractivité glutaminergique à la source du syndrome du X fragile.

Pour visualiser le syndrome du X fragile, Mark Bear utilise cette métaphore : ‘l’X fragile s’apparente à conduire plein gaz une voiture sans frein’ (traduction libre).

L’X fragile : une condition monogènique ‘de tous les excès’ : 

« Fragile X is a disorder of excess — excessive sensitivity to environmental change, synaptic connectivity, protein synthesis, memory extinction, body growth, and excitability — and these excesses can be corrected by reducing mGluR5 … These findings have major therapeutic implications for FXS and autism. » Mark Bear / Source : Fraxa.

La question se pose alors : comment donc mettre un frein à ce ‘bruit synaptique’ ? Comment ralentir le trafic sans ce ‘policier protéinique FMRP’ ?

En posant ‘des dos d’ânes. Pas idéale comme solution, mais peut-être assez pour remettre de l’ordre dans le cerveau’ (traduction libre d’un extrait d’article intitulé : ‘Promise Is Seen in Drug Treatment for an Inherited Retardation Syndrome‘ paru en UNE du New York Times, le 30 avril, 2010).

Au cours d’une rencontre inopinée, Mark Bear s’entretient donc avec Dr. Warren (découverte du gène, 1991). Alors que le premier possède une molécule expérimentale permettant de freiner la suractivité glutaminergique, l’antagoniste mGlu du récepteur 5, le second, dispose, lui, d’un modèle animal (une souris génétiquement modifiée pour mimer l’X fragile) pour tester la molécule.

Cure chez la souris

En 2007, au terme d’une expérience révolutionnaire, Mark Bear et son équipe réussit à renverser la totalité des déficits (4 sur 5) du syndrome du X fragile chez la souris. On parle alors de cure chez ce mammifère. La découverte fait écho et donne l’élan à la validation de cette théorie chez la souris, la mouche drosophile et le poisson-zébre : ‘des espèces évolutionnellement diverses’, ce qui vient renforcer l’hypothèse de départ. De par le monde, divers laboratoires s’empressent de mettre à mal cette théorie, mais elle fait unanimité dans la communauté scientifique (l’on prétend d’ailleurs que c’est la première fois qu’une théorie est aussi universellement validée chez un modèle animal).

C’est ainsi qu’entre en ligne de compte la première molécule expérimentale à visée curative: l’antagoniste mGlu du récepteur 5 ou ‘metabotropic  glutamate receptor subtype 5’.

L’approche pharmaceutique

Reste maintenant à convaincre les compagnies pharmaceutiques de la pertinence et de l’immense potentiel de la ‘Théorie des mGluR du syndrome du X fragile’. C’est alors, qu’en 2007 toujours, Dr. Mike Tranfaglia, parent, co-fondateur et directeur scientifique de Fraxa (qui finance plusieurs études-clées depuis 1996) entre en jeu. Eureka ! Une première approche suffit au directeur scientifique de Roche : le moment en est un de révélation.

Roche possède déjà l’antagonistes mGlu du récepteur 5 dans sa voûte. Novartis, l’autre géant pharmaceutique suisse, aussi. L’antagoniste avait déjà fait l’objet, dans les deux cas, d’études avancées (mais avortées) quelques années auparavent, pour une autre indication: la dépression chronique (‘Long Term Depression’ ou ‘LTD’).

Il faudra moins de dix ans pour passer du laboratoire aux tests cliniques, de la souris à l’humain. Vingt ans seulement, en tout, pour en arriver à ce changement de paradigme annoncé dans le traitement de la déficience intellectuelle. Une véritable révolution en science et en médecine.

Et maintenant, en 2012, où en sommes nous ?

– Novartis termine la dernière phase internationale de tests cliniques chez les adultes et les adolescents avec l’antagoniste mGlu du récepteur 5, nom de code : AFQ056. Mise en marché ‘prévue’ : 2013 (deuxième colonne à partir de la gauche en haut);

– Roche suit de près, derrière, avec une étude mondiale et un autre antagoniste encore plus sophistiqué, phase 2.

– Seaside Therapeutics (USA), co-fondée par Mark Bear, achève la dernière de test clinique avec un Gaba-B agoniste, le STX 209. Date de mise en marché anticipée : 2014.

Une première au Québec !

Le Québec apparaît désormais sur la carte mondiale de la recherche sur l’X fragile, avec l’obtention d’une première bourse pour l’étude clinique du Lovastatin (nom commercial : Mevacor) attribuée au Dr. François Corbin. La clinique de Sherbrooke participe aussi à une étude clinique mondiale avec un antagoniste mGlu du récepteur 5.

L’effort de recherche de Fraxa : une stratégie double et d’avant-garde

L’idée initiale de Fraxa consiste à travailler sur deux fronts pour accélérer l’accessibilité aux molécules à visée curative :

1. Toute molécule expérimentale, bien que très prometteuse, peut échouer l’approbation de la FDA (Federal Drug Agency) américaine. Voilà pourquoi l’arbaclofen, dérivé du baclofen, un vieux médicament bien documenté et bien toléré chez les enfants a été privilégié, jusqu’à ce jour, par Seaside Therapeutics comme molécule candidate de premier plan.

Se basant sur le principe que l’arbaclofen serait à l’image du baclofen, Seaside Therapeutics cherche à maximiser ses chances d’approbation de sa molécule, STX 209, par la FDA.

Les chances d’approbation des antagonistes et de cet agoniste demeurent très bonnes puisqu’il n’existe rien actuellement pour le traitement curatif – et non pas seulement des symptomes – du  X fragile.

Aussi, avec son statut de maladie orpheline, la FDA est obligée par la loi de faciliter la mise en marché d’un traitement.

Enfin, puisqu’il n’existe rien pour l’X fragile et l’autisme, Seaside et Novaris n’auront pas à prouver la supériorité de leur molécule par rapport à la concurrence. Un preuve parfois accablante et souvent vouée à l’échec.

2. Pour maximiser ses chances de réussite, Fraxa subventionne divers laboratoires de par le monde pour ‘passer aux tamis’ des millers de molécules ayant, potentiellement, des propriétés ‘antagonistes’ ou ‘antagonisantes’ de l’excès glutaminergique en question.

La beauté de la chose se résume ainsi : ces molécules, si molécules il y a, sont déjà disponibles sur le marché. C’est ce qui est appelé le ‘repurposing’ ou le recyclage d’une molécule pour une autre indication que celle à laquelle elle était initialement destinée. Le lovastatin en est un bel exemple. Sous son nom commercial, le Mevacor est ‘anti-cholestérol’. Or, dans les faits, il a été récemment découvert que cette molécule inhibe un autre système ‘suractivé’ donc défaillant dans le syndrome du X fragile, un système parallèle au système des glutamates dont il a été question plus haut.

Cette dernière stratégie novatrice et économe évite des années de recherche, de longs et très coûteux tests cliniques et, ultimement, le processus d’approbation parfois fatal de la FDA. À titre d’information, il en coûte en moyenne 800 millions US et une dizaine d’années pour faire approuver un nouveau médicament.

Tests cliniques

Voici une présentation des différents tests cliniques en cours et des nouvelles avenues pré-cliniques envisagées (audio) :